朱元璋当上了吴王后，授给李善长右相国的官职。李善长熟悉前朝的典章制度，处理政事很有效率，又习于往来报聘的言辞。朱元璋有要招纳收降的，就命令他撰写劝降的文书。朱元璋凡亲自率领军队征战的时候，都命李善长居守大本营，将领和官吏们都服服帖帖，听从他的领导，百姓安居，他转运调配军队的粮饷从来没有缺乏。李善长曾经请求官卖两淮产盐，制定茶法，都是反复衡量考虑元朝的制度，除去其弊端才制定出来的。后来又制定钱法，开矿冶炼，铸造铜钱，规定鱼税，朱元璋政权的资财日益富足起来，而且百姓的日子也比较好过了。吴元年（1367）九月，朱元璋论平定苏州张士诚的功劳，封李善长为宣国公。职官制度改变以后，左官高于右官，又任命李善长做左相国。朱元璋刚渡江时由于天下大乱，军纪也很难维护，因此许多的时候都用重法。有一天，他对李善长说：“法律中有三条一人犯法，亲属等连带制罪的条文，是不是过分严重了？”李善长乘机请求除犯有叛逆大罪的人以外，都免除连坐，于是朱元璋命他和中丞刘基等人主持裁定法律条令，颁布朝野。
朱元璋即位做了皇帝，追尊自己的祖父母和父母、册立皇后妃嫔、太子、各王，都是由李善长充当大礼使；设置东宫太子的官员属下，以李善长兼太子少师，授予银青荣禄大夫、上柱国、录军国重事。其它的职衔仍像原来的一样。不久，他率领掌管礼仪的官员制定帝王祭祀天地和祖先的仪礼。朱元璋巡幸汴梁的时候，李善长留守在南京，一切朝廷政事听凭他的酌情处理。不久李善长上奏制定了六部官制，提议规定官员和百姓服丧的装束以及百官朝贺东宫太子的礼仪。李善长奉命监修《元史》，编辑《祖训录》、《大明集礼》等书。确定全国高山大川神祗的封号，分封亲王，功臣封爵行赏等，事无巨细，全都委任李善长和各位儒臣谋划进行。
洪武三年大封功臣。朱元璋说：“李善长虽没有汗马战阵之劳，但是为我效劳很长时间了，军队粮饷的供给方面，功劳很大，应该给他进封大国。”于是授他开国辅运推诚守正文臣，特进光禄大夫、左柱国、太师、中书左丞相，封为韩国公，每年给俸禄四千石，子子孙孙世袭。赐给铁券，可免去他两次死罪，免去他的儿子一次死罪。当时封为公的人，有徐达、常遇春的儿子常茂、李文忠、冯胜、邓愈和李善长六个人。而李善长位居第一，朱元璋把他比做汉代名相萧何，赞扬称颂达到了极点。
