少年吴昌硕学业渐有进展，他还在父亲的熏陶下，渐渐在艺术上显示了才华。也许他本可以和祖父、父亲一样，通过读书谋取功名。然而，就在此时，一场大变乱不期而至，彻底改变了他的人生。
1860年初，17岁的吴昌硕做了一件平常而重要的事，他去了孝丰县城报名参加府试。名虽然报上了，但他却未能如期赴试，因为就在那年的春天，太平军来到了鄣吴村。
太平天国运动爆发于1851年，此后定都天京。1859年底，清军“江南大营”包围了天京。太平军将领在安徽芜湖召开了紧急军事会议，确定了“围魏救赵”的作战方略。
1860年2月，太平军经南陵、清弋江镇和马头镇、绕过宣城，接连攻克广德、宁国，矛头直指浙江西北部的长兴、安吉、孝丰三县。
太平军进攻孝丰时，鄣吴村正是清军防守宁国一路的必经要道，太平军与清军在此发生激烈战斗。
由于双方旗鼓相当，相持不下，战争异常惨烈而持久，拉锯战历时半年多时间。半年之久的鏖战，使鄣吴村成为一片焦土。加上随之而来的瘟疫、饥荒，百姓不是死难，便是逃亡，鄣吴这个宁静的村庄遭遇了灭顶之灾。
此次战事是吴昌硕青少年时代的一次巨变，其间吴辛甲携吴昌硕外逃，侥幸得生，留在村子里的家人大都死于战乱，家园成为一片废墟，这在他的头脑和生命中留下不可磨灭的印记。
战争最大的后遗症是人口锐减。鄣吴村原来有4千多人，战后只剩25人，使这个浙北山区少有的大村几乎成了没有人区。
吴昌硕后来在《别芜园》一诗中浩叹：
在昔罹烽火，乡间一焦土，亡者四千人，生存二十五。骨肉剩零星，流离我心苦。
吴昌硕就是这幸存的25人之一，而且是同辈人里年纪最轻的。这场在正史中被称为“庚申之劫”的战乱，对吴昌硕及当时不计其数江南普通百姓的生活，都产生了至关重要而深重的影响。
覆巢之下，焉有完卵？战事一起，无辜的村民只能四处仓皇逃亡，吴昌硕一家在兵荒马乱中也无奈地全家分开逃难。
17岁的吴昌硕先是随父亲吴辛甲漫无目的地辗转逃亡于荒谷野岭，受尽惊吓，历尽艰险。
不久，父子又被乱军冲散，吴昌硕只得只身逃难。一开始曾在孝丰皇路村处歇脚，后来又逃往黄茅冈一带。其间受苦历险不计其数。
在这些落难的日子里，他睡屋檐、睏牛棚，给人家打短工、干杂活，吃人家的剩饭剩菜残羹，也吃过野菜野果、树皮草根。
有一次，他一连几天大便不通，肚子胀得难过。因为吃下去的树皮、草根、野果、冬茅不消化，大便干燥拉不出来，他只好用手指把大便一团一团地从肛门里勾了出来。
1861年的小除夕，吴昌硕得知父亲逃难在孝丰东乡半山地，即刻奔赴此地寻找。见面后，父子悲喜交加，吴昌硕背负父亲继续逃亡躲藏于深山穷谷之间，常以野果充饥。
1862年春，太平军东下，战势稍为平息。这年3月底，吴昌硕回到乡间，只见墙屋还在，旧物却一概付于云烟。劫火烧不尽的，只有庭园中的桂花树。不仅如此，吴昌硕回家一进门就听到多重噩耗，原来养育自己的祖母严氏因病在自己走后不久就死了，而未婚妻章氏也已在十多天前因病去世。
在战乱中，最痛苦绝望的就是弱者，妇女与儿童受到的伤害最大。以吴昌硕一家为例，女性都在家。她们因为行动不便，不能逃走，只能在战火中自生自灭。吴昌硕的未婚妻章氏，是附近的过山村人。吴昌硕在十五、六岁时，就定下了这门亲事。战乱一起，各家大都将已经定亲的女儿送到丈夫家。章家也将女儿送到吴家。
章氏刚到吴家，战乱就已经开始。只几天的时间，还没有来得及成婚，乱兵就来了。家中的成年男子，都跟从父亲仓皇出逃。
章氏是缠足，不能随夫远行，只能与婆婆万氏等人留在家中。乱兵来时，就到附近山野里暂时避难。
婆媳等人相依为命，章氏秉性温顺善良，对婆婆家人多有照顾。由于年轻体弱，又加上惊吓、饥饿，不久她就病死了。
母亲告诉他章氏就在十多天前因饥病交集死去，仓皇中也无棺木存放收殓，只能草草掩埋在桂树下。
虽说只相处了很短时间，但少年人情窦初开，何况有夫妻名分，吴昌硕又是一个重义多情的人，对章氏钟情已深。
章氏当时的衣着和面貌，他许多年后，还记忆真切，对这个死于战乱的未婚妻的怀念之情始终难以磨灭，在以后，现实的困顿更使吴昌硕常常怀念章氏的柔情和嘱咐。在家待了没几天，因为家乡遭受灾荒，战乱加上天灾，饥荒、瘟疫，吴昌硕不得不又出门流浪。1862年秋，吴昌硕的母亲万氏也病故了，没有棺材，只好草草埋葬在了石坞。弟弟祥卿、妹妹也相继因瘟疫和饥荒死于战乱。
而这三年中，吴昌硕两度远避他乡，有家不能归，曾孤身一人漂泊流落到安徽、湖北等地。颠沛流离中他睡屋檐、困牛棚，替人打短工、干杂活，一应劳役都做过，借以糊口度日。
吴昌硕战前家境虽不宽裕，但总是读书人家，此时落入社会底层，甚至还曾以乞讨为生。他几年来没有吃过米饭，有时就以野果、野菜或树皮草根等充饥，或吃捡来的剩菜残羹。
吴昌硕不但历尽苦难，也尝尽了人间辛酸苦涩，还数次险遭不测，幸而多次遇到好人相助，才能化险为夷。一次是在战争初期，吴昌硕遭遇乱兵，幸亏及时躲入距离鄣吴村以南十多里的石苍坞深山才幸免于难。
其间，又因为没有携带粮食在一个石洞里饿了数天，濒临绝境，多亏居住此处丁、施二家的慷慨周济、施以援手才度过此次劫难。大难不死的吴昌硕在战后为自己取了一个“苍石”的号，以纪念这段生死攸关的时候的恩情和遭际。
还有一次，吴昌硕独自在外省逃亡。兵荒马乱中他只顾求生，却因长期营养不良，没有盐吃，导致严重浮肿，再也无力行走。可是祸不单行，吴昌硕又在一条大河边遇到乱兵。正在这进退维谷的紧急关头，一个农民从远处河边的芦苇荡里奔跑过来，一把将他背进了芦苇丛里。清兵过后，这位好心的老农民把他背过河，领到自己家里，留他住了下来。
知道吴昌硕身上浮肿是因为缺盐，便老农把埋在菜园里的一罐咸盐挖了出来，拌在饭里给他吃，使他驱走了病魔。
吴昌硕在这位善良的老农民家里住了约半个月左右，身体稍微有了点恢复。见老人一家三口，生计也困难，不好意思再住下去，便告辞老人，继续过他的流浪生活，向湖北方向逃难。
临走时，老人见吴昌硕很憨厚，用旧报纸包了一小包咸盐送给他，嘱咐他如果过不下去再回来，并且热情地送他上路。
吴昌硕后来一生都诚心记挂着这些知名或无名的好心人，他深知在无情的战争中，不是自己命大，而是有这些朴实老百姓的帮忙，才使得自己不至于和那些死难者一起化为地下的冤魂。这段经历使吴昌硕有机会接触最底层生活，使他日后能伸屈自如，也锻炼其坚忍不屈的性格，对事抱有乐观态度，这都对他以后的人生旅途影响至深。这段流浪的日子也极大地损害了吴昌硕的健康，造成严重困扰他一生的肝病和足疾。
1864年，天京陷落，战争才彻底结束。这次的战乱及造成的大饥荒、大瘟疫夺去了不计其数人的生命，包括吴昌硕的许多亲人。
21岁的吴昌硕也从鄂、皖回到了阔别已久的家乡鄣吴村，终于得以见到同样久违的父亲，奉父亲回到故里家中。
受过许多苦难，终于在战火中逃得一条命，而且与父亲得以团聚，应该是不无喜悦的。他回到家的那一天正是中秋节，本是万家团圆的节目。但这时村中吴姓族众数千人都死去了，家人也俱已死难。
吴昌硕的亲人只剩下父亲一个，父子俩只能相依为命，穷耕垦荒，艰难度日，但更难以排遣和疏解的却是内心无尽的伤痛。
吴昌硕此时的诗作多是“吟诗多苦调，泪洒北风酸”的悲苦腔调。但性格倔强的他并没有在伤痛悲苦和现实困境中消沉下去，他一边劳作耕种，一边又开始读书学习。
吴昌硕此时读书，不是为功名利禄，而是出于振兴家声的强烈意愿，还因为这是未婚妻章氏的期望，生离死别的时候最后的嘱咐。
