公元前251年，秦昭王病死，太子安国君继立为王，即孝文王。华阳夫人被立为王后，子楚为太子。
秦国既立新王，赵国为表示和解，特意把赵姬母子送回秦国。
孝文王是个短命的国王，按照司马迁《史记》和《吕不韦列传》的说法，是即位一年就驾崩。还有一种说法，说是在昭王葬礼期间，孝文王设宴款待群臣，席散后，回到宫里就不行了。秦国朝野都认为此事大有溪跷，怀疑的焦点自然就集中到吕不韦身上。以吕不韦的为人，为达到自己的目的，不择手段，任何事都做得出来，他完全可以用金钱买通孝文王的近侍，在酒中下毒置孝文王于死地。虽是怀疑，却无人敢言。一来没有真凭实据，二来惧怕吕不韦的威势，谁都知道吕不韦和太子子楚的不寻常关系，搞得不好反而引火烧身。
就在秦国上下狐疑不定之时，吕不韦已经与几位大臣拥立子楚为王，这就是秦庄襄王。赵姬自然而然立为王后。儿子赵政为太子，改“赵”姓为“赢”姓。至于华阳夫人，自然成了太后，被尊为“华阳太后”。庄襄王又想起其生母夏姬，追尊为夏太后。
庄襄王掌国，最大的受惠者还要算是吕不韦。秦王未忘记当初对了吕不韦许下的诺言，对吕不韦言听计从，尊宠有加。不久，相国蔡泽识趣地辞去相位，吕不韦便堂而皇之地当上丞相，封为文信侯，食河南洛阳十万户。吕不韦当初倾尽家财买下的“奇货”，终于为他换回无法估量的利益。
吕不韦担任丞相后，确实尽心尽力。在他的策划下，秦国不断向东方六国发动战争，领土急剧扩张，实际上揭开了秦统一六国、结束七雄割据局面的序幕。
吕不韦上任之初，就发起攻灭东周的战争。原来，东周君王听说秦国连遭国丧，人心不稳，以为有机可乘，就派人游说他国，联合讨伐秦国。吕不韦得到消息，就对秦庄襄王说：“西周早已灭亡，而东周还一直苟延残喘，自认为是周文王和武王的的后代，以天下宗主自居，不时挑起事端，不如派兵灭掉，以绝后患。”
公元前249年，秦庄襄王当即拜吕不韦为大将，率兵十万讨伐东周。结果不费吹灰之力便生擒东周君，占据巩城等七邑，最终灭掉东周。
公元前249年，庄襄王忽染重病，吃了御医开的药，也毫不见效，眼看着病情一天天加重。
吕不韦得到消息，急忙赶到宫里探视。见到庄襄王时，吕不韦吃了一惊，病情比他预料的还要严重，看来随时都有驾崩的可能。
吕不韦站在庄襄王榻前，看看秦王那奄奄一息的样子，猛然想起了许多往事，他清晰地记得与异人邂逅的每一个细节，他心里产生一种哀怜的感觉。
暮然，他一下子想到赵姬，不，现在应该是庄襄王的王后，还有他的儿子赵政。如果不是眼前这位庄襄王，他吕不韦应该有一个多么美满的家庭啊！娇妻爱子，家富余财。如今虽然已经是权倾天下，富可敌国，但是这些得到的东西早已让他失去了乐趣，而恰恰那些曾今失去的在他看来，尤其令他惋惜和向往。正是眼前这位庄襄王夺去了他最心爱的东西，他应该憎恨他才对。吕不韦内心那一丝怜悯很快烟消云散，此刻，他只盼着庄襄王早点死。
庄襄王不久就驾崩了，据身边近侍和御医所见，丞相吕不韦又来探望过一次，还关切地带来一些上等药材，这些药服后，病势不但未能减轻，反而加重。至于究竟是不是吕不韦有意谋害，史籍并无说明。不仅如此，就在庄襄王弥留之际，宫中又传出闲言，说丞相和王后关系暖昧，来往频繁。幸好庄襄王这时已无知觉，否则他就是在九泉之下，怕是也不会瞑目的。
