即开始了第二次远航的准备工作，他这次的主要任务是护送外国使节返回本国。这次航程规模比上一次更加宏大，船队人数超过27000人，并访问了占城、爪哇、满剌加、暹罗、真腊、苏门答腊、浡泥、锡兰、加异勒、柯枝、古里等多个国家。
公元1407年冬，郑和率领了48艘大型和中型的宝船，60余艘战船以及大量水船、粮船在太仓刘家港集结。在此，他们招募了新的水手和航海技术人员，补充了粮食、淡水和出口物资。经过20余天的细致准备后，庞大的船队再次扬帆起航。
郑和的船队沿江、浙、闽海域南下，一直到达长乐太平港。与第一次下西洋相似，船队在等待东北季风的同时，抓紧时间进行船只的维修、水手的招募、士兵的训练和天妃的祭祀等活动。当这些事情都安排得妥当后，郑和下令船队乘季风向茫茫大海驶去。
作为南海沿岸距离中国最近的国家，占城自然成为郑和船队远洋航行的第一站。在公元1406年，明成祖曾出兵征讨安南，并命令占城出兵阻止其后路。占城遵命出兵并成功帮助收复了被安南侵占的土地，还俘获了安南首领。
郑和的这次占城之行，不仅对占城国王进行了礼节性的拜访，并予以慰勉，馈赠礼物。郑和还征得占城国王的同意，在此设立了船队与东南亚各国开展贸易交流的大本营。
郑和还聘用海外华裔、占城国官员彭德庆帮助制订和实施中国与东南亚各国的贸易和经济计划。经过这次访问，占城与明朝的交流得到进一步加强，关系也更加密切。
离开占城，郑和船队于公元1408年到达暹罗。暹罗在占城西南，是今泰国的古称。公元1407年，占城派遣使者前往中国访问，回国途中遭遇飓风，使船被迫停靠在彭亨国。
暹罗国凭借强大的兵力，趁机要求彭亨交出占城使者，并且把他们羁留，使其无法回国。此事刚刚传达到明朝政府，苏门答腊和满剌加国王派遣的使者也同时到来，两国使者也纷纷控诉暹罗暴行，说暹罗不仅欺凌邻国，还发兵掠走了明朝政府赐予两国的印诰。
因而，当公元1407年十月，暹罗国王昭禄群膺哆罗谛剌遣使来明朝贡奉方物时，明成祖朱棣严厉谴责其国恃强凌弱的霸道行径，责令其立即遣还占城使者，并且把掠去的印诰送还给苏门答腊和满剌加两国。
当郑和率领船队在暹罗登陆时，自知理亏的昭禄群膺哆罗谛剌内心难免有些诚惶诚恐，但当他看到郑和并没对他恐吓、威胁，而是晓以大义时，这位暹罗国王口服心服地接受了郑和的奉敕谴责，并且按照敕令要求一一俱行。
这样一来，郑和圆满解决了暹罗与苏门答腊、满剌加、占城诸国的纠纷，巩固了东南亚各国和中国的友好关系，保障了该地区的和平与安定。在暹罗期间，郑和还在昭禄群膺哆罗谛剌的陪同下，一起前往暹罗王城最大的一座佛寺，玉佛寺，参拜佛祖，布施财物。
完成了在暹罗国的使命之后，郑和船队到达了爪哇国。据当年郑和船队成员马欢在《瀛涯胜览》中记述，爪哇自三岁小孩至百岁老人皆腰间持刀。
早在郑和第一次下西洋初次访问爪哇时，便着手在此地传播伊斯兰教，以“敷宣教化”，诱民从善。而在爪哇当时的社会条件下，要使伊斯兰教的势力扩展到全岛，只依靠当地土著改宗伊斯兰教是远远不行的，主要还需借助当地的中国侨民，尤其是华裔穆斯林力量的影响。
于是，当郑和第二次下西洋来到爪哇时，他便把这部分侨民组织起来，在各地相继建立起一个个华裔穆斯林社区及清真寺，伊斯兰教也随之传播开来。
另外，由于西王都马板对第一次下西洋期间的赎金一事一直不甚积极，明成祖见爪哇统治者还是顽固不化，便命郑和此次再与爪哇交涉，都马板这才派使臣献黄金万两以谢罪。
礼部众臣认为爪哇偿金还欠五万两，便上书请求朱棣治爪哇使者之罪。明成祖朱棣说：“朕于远人，欲其畏罪而已，岂利其金耶？今既能知过，所负金悉免之。”
可见当时强盛的明朝并非想要那六万两黄金，而是以此警戒爪哇，让它畏威怀德。此后，爪哇“比年一贡，或间岁一贡，或一岁数贡”，以谢皇恩。
正当郑和船队奔波于第二次下西洋的旅途中时，一位外国国王远涉重洋来到了中国，并最终在大明国土走完了他人生的最后一程，这位和中国有着不解之缘的外国国王名叫麻那惹加那乃，来自浡泥。
浡泥国即今文莱。早在汉代，浡泥国就与中国有商业往来。到了北宋公元977年，两国开始正式友好交往。明初，朱元璋曾委派御史张敬之、福建行省都事沈秩二人出使浡泥国。那时的国王哈漠沙也派使者随同张敬之一起来到中国南京，恭贺明王朝的建立。公元1405年冬，浡泥国王麻那惹加那乃遣使来华，献上土特产品。郑和第一次下西洋时，也派王景弘率领分支船队访问过浡泥。
公元1408年八月，浡泥国王麻那惹加那乃带领他的王妃、子女、兄弟姐妹及近臣150余人来到中国访问。作为第一位来明朝访问的海外番国国王，麻那惹加那乃一行受到明朝政府的极大重视，不仅为此规定了相应的礼仪，在接待工作上也是细致周详。明成祖朱棣念其远涉重洋，派中官杜兴等前往泉州迎接。从泉州到南京，沿途各地隆重备宴设席，不敢怠慢。
到达南京后，明成祖亲自在华盖殿接见了远道而来的贵宾。麻那惹加那乃献上了浡泥国的龙脑、帽顶、腰带、片脑、鹤顶、玳瑁、犀角、龟筒等名贵特产，并向明成祖诚挚地表示：“陛下膺天宝命，统一华夷，臣国远在海岛，荷蒙大恩，赐以封爵，自是国中雨旸时顺，岁屡丰稔，民无灾疠，山川之间，珍宝毕露，草木鸟兽，悉皆蕃育，国之老长，咸谓此陛下覆冒大恩所致。臣愿睹天日之光，少输微诚，故不惮险远，躬率亲属国人诣阙朝谢。”
明成祖听罢麻那惹加那乃的真挚之语，非常高兴，甚感欣慰，遂下令把浡泥贵宾赠送的礼品陈列在宫中显要位置，供大家欣赏观看，以示珍重，同时回赠浡泥国王、王妃等冠带袭衣，接着在奉天殿大摆宴席，为之洗尘接风。
宴后，又送客人到会同馆，以等同于王侯的待遇，悉心款待。此后，明成祖每天派一名官员把御膳房专门准备的酒宴送到会同馆，并安排大臣和太监陪同他们参观游览，感受中华文化的无穷魅力。明成祖对中浡两国友好关系的发展十分满意，对这位举止习俗处处合乎礼教的浡泥国王更非常看重。
同年十月，浡泥国王麻那惹加那乃突然患病，这一消息传到明成祖的耳中后，他立即命令太医全力医治。可是病情恶化得太快了，麻那惹加那乃不幸病逝于会同馆。
在临终之前，他留下了“体魄托葬中华”的遗嘱，希望自己能够被安葬在中国，并要求后人效忠中华，“誓世世毋忘天子恩”。
明成祖深表悲痛，为麻那惹加那乃举行了隆重的葬礼并称其为“恭顺王”，并按照明朝礼俗将他安葬在南京城安德门石子岗。为了保护他的墓地，寻找入中国籍的西南夷人世代为之守墓，并在每年春秋两季安排专人祭扫。
在麻那惹加那乃葬礼结束后，明成祖任命他的儿子遐旺接替他的王位，并派遣中官张谦和行人周航护送遐旺回国。
在他们离别南京那天，明成祖亲自在奉天门设宴为之饯行，并赐给遐旺一条玉带、一百两黄金、三千两银子以及大量钞票、锦绮、纱罗、衾褥、帐幔和器皿等礼物。
在麻那惹加那乃访问中国期间，他深切感受到了明朝对海外国家的友好，因此对明成祖表示了感激和敬意。为了表达自己的心迹，也纪念自己的中国之行，他恳切地向明成祖提出：“蒙朝廷厚恩，荣封王爵，国土属职方，后山有地，恳请封为一国之镇。”
后来，明成祖便将麻那惹加那乃的山名定为“长宁镇国之山”。张谦和周航在到达浡泥后，在长宁镇国山上立碑，明成祖的御制诗文也被刻在了碑上。
